浙大科学家发现糖尿病药物 或可治疗致命性乳腺癌

禅缘

董辰方教授(左一)

　　浙江在线3月18日讯（浙江在线记者 曾福泉 通讯员 周炜）浙江大学科学家首次发现人体内一种酶对三阴性乳腺癌的转移扩散产生重要作用，并指出当前一种治疗糖尿病并发症的药物可能成为治疗这一致命性乳腺癌的有效靶向药物。

　　浙大医学院董辰方教授团队近日发表在国际著名期刊《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)上的论文揭示，一种名为AKR1B1的醛酮还原酶可以间接“解放”三阴性乳腺癌细胞，让原本黏在一处不能移动的癌细胞“松绑”，为其扩散转移铺平道路。依帕司他(Epalrestat)是一种AKR1B1酶抑制剂，已用于临床治疗糖尿病并发症，这一发现有望使这一老药发挥新的作用。

　　与对照(左)相比，依帕司他治疗能减少人基底细胞样型乳腺癌细胞注射于小鼠后转移肺部形成肿瘤的数量(右)。

　　三阴性乳腺癌(根据另一种分类方法，也近似地等同于基底样乳腺癌)是乳腺癌最为凶险的一类亚型，其可怕之处正在于癌细胞的迁移和侵袭能力强，能够迅速扩散或转移到脑和肺。目前，乳腺癌的其他3类亚型：管腔A型、管腔B型和HER2型均已有有效内分泌治疗或靶向治疗药物，而三阴性乳腺癌的治疗长期未能取得突破：化疗和内分泌治疗均无明显效果，也没有发现有效的靶向药物。全世界每年约有120万女性患乳腺癌，其中10%到20%为三阴性乳腺癌，著名歌手姚贝娜即死于这种乳腺癌。

　　癌细胞之所以能在人体内转移，依靠的是上皮—间质(EMT)转化机制。“癌细胞本来是上皮细胞，彼此黏在一起，很难迁移。EMT使之形态发生改变，转变为有运动能力的间质样细胞，转移起来就方便多了。” 董辰方说，研究发现，AKR1B1的存在有助于维持三阴性乳腺癌的EMT表型。详细来说，这种醛酮还原酶和一种名为Twist2的细胞转录因子形成了彼此互相促进的“正反馈循环”，在其作用下，细胞之间粘附就减少了，使癌细胞解脱束缚，从而有利于其侵袭和转移。“这种‘正反馈循环’是一种恶性循环，促进肿瘤发生与转移。”

　　董辰方说，研究团队之所以会注意到AKR1B1，要归功于生物信息数据库。课题组已收集来自全球数十个数据库的5000多例乳腺癌患者的生物学信息，包括基因测序和基因芯片数据等。“利用生物信息学技术分析，我们发现了三阴性乳腺癌细胞中AKR1B1的表达明显高于其他乳腺癌亚型。”董辰方说。

　　依帕司他是一种AKR1B1抑制剂，目前已在临床上用于治疗糖尿病并发症。接下来研究人员利用细胞和小鼠实验对依帕司他效果进行检测。实验表明，无论是敲低AKR1B1的表达，还是给予依帕司他药物，都能明显抑制三阴性乳腺癌细胞的生长和转移。相对应的，在AKR1B1过表达的情况下，肿瘤就生长得比对照组更大。依帕司他已进入市场且没有明显的副作用，因此有可能成为治疗三阴性乳腺癌的靶向药物。

　　在研究发表后不久，董辰方就收到了一些三阴性乳腺癌罹患者的来信，询问服用依帕司他等药是否真的可以帮助自己战胜癌症。“需要特别指出的是，本研究是一项基础研究，距离临床应用还有很长的路要走。” 董辰方说。另一方面，老药新用不乏成功的例子，如原本用于镇痛的阿司匹林被发现对治疗部分结肠癌有帮助。董辰方表示，乐见国内机构开展依帕司他等药物新适用于三阴性乳腺癌的临床实验。